発表者
猫橋 茉莉(東京大学大学院農学生命科学研究科 食の安全研究センター 修士;当時)
小川 真奈(東京大学大学院農学生命科学研究科 食の安全研究センター 修士)
荻原 琢男(高崎健康福祉大学大学院薬学研究科 教授)
中沢 京子(東京大学総括プロジェクト機構 総括寄附講座食と生命 研究員)
加藤 久典(東京大学総括プロジェクト機構 総括寄附講座食と生命 特任教授)
三坂 巧(東京大学大学院農学生命科学研究科 准教授)
阿部 啓子(東京大学大学院農学生命科学研究科 特任教授)
小林 彰子(東京大学大学院農学生命科学研究科 食の安全研究センター 准教授)

発表のポイント

◆ヒトの腸管でコレステロールの吸収を担うタンパク質の輸送メカニズムを明らかにし、この分子を阻害するポリフェノール(ルテオリンとケルセチン)を見いだしました。

◆ルテオリンとケルセチンは、ヒトの腸上皮細胞だけではなくラットにおいても血中コレステロールの濃度上昇を抑制しました。

◆ルテオリンとケルセチンの摂取は食事からの過剰なコレステロール吸収を抑制することから、これらのポリフェノールの摂取が高コレステロール血症の予防に繋がる可能性があります。

発表概要

東京大学大学院農学生命科学研究科附属食の安全研究センターの小林彰子准教授らの研究グループは、ヒトの腸上皮細胞を模した細胞を用いて腸管からコレステロールを吸収するタンパク質(コレステロール吸収トランスポーター、NPC1L1)の吸収特性を明らかにし、このタンパク質を阻害するポリフェノール(ルテオリンおよびケルセチン)を見いだしました(図)。これらのポリフェノールはヒトの腸上皮細胞においてコレステロール吸収トランスポーターNPC1L1の阻害薬として処方されているエゼチミブと同等の抑制効果を示すだけでなく、ラットを用いた動物実験においても食事に起因する血中のコレステロール濃度の上昇を抑えました。
 ケルセチンとルテオリンはリンゴや玉ねぎ、シソなどに含まれるポリフェノールです。これらのポリフェノール類を日常的に摂取することにより、動脈硬化、ひいては心疾患や脳血管疾患の原因となる高コレステロール血症の予防に繋がる可能性が期待されます。

発表内容

図1 腸管におけるポリフェノールの作用(拡大画像↗
ヒトの腸管上皮に発現するコレステロール吸収トランスポーター(NPC1L1)がコレステロールを吸収する働きを、リンゴ、玉ねぎ、シソなどに含まれるケルセチンとルテオリンが阻害することを明らかにしました。また、ケルセチンとルテオリンはラットにおいても血中コレステロールの上昇を抑えました。

高コレステロール血症は動脈硬化、ひいては心疾患や脳血管疾患の原因となることから、その予防は日本をはじめとする先進国において重要な課題とされています。生体において血中のコレステロール濃度は、肝臓におけるコレステロールの合成量と腸管における食事由来のコレステロールの吸収量とで調節されています。しかしこれまで、腸管からのコレステロール吸収メカニズムについてはあまり研究されておらず、高コレステロール血症の治療薬も肝臓におけるコレステロール合成抑制を対象としたものがほとんどでした。

コレステロールは油に溶けやすい成分であるため、腸管からは吸収トランスポーターが関与しない、濃度勾配に依存した受動拡散のみで吸収されていると考えられてきましたが、2004年にコレステロール吸収トランスポーターNiemann–Pick C1-Like 1(NPC1L1)が発見され、腸管でのコレステロール吸収に重要な役割を果たしていることが報告されました。しかし、NPC1L1の働き(輸送活性)をはじめとする詳細な輸送メカニズムについては、これまでほとんど明らかにされていませんでした。

東京大学大学院農学生命科学研究科附属食の安全研究センターの小林彰子准教授らの研究グループはヒトの腸管上皮のモデル細胞であるCaco-2細胞を用いて、腸管におけるコレステロールの吸収メカニズムを解析し、時間依存性や濃度依存的な輸送活性などを調べることにより、NPC1L1の吸収メカニズムの詳細を明らかにしました。さらにポリフェノールの1種であるルテオリンおよびケルセチンがCaco-2細胞におけるコレステロール吸収を顕著に阻害することも見出しました。またこれらのポリフェノールがNPC1L1のコレステロール輸送を直接阻害することも、分かりました。

唯一NPC1L1を阻害する医薬品として処方されているエゼチミブは、一日1回の摂取で効果を発揮する薬剤として知られています。一方、Caco-2細胞にルテオリンおよびケルセチンを短時間(1時間)培養し、洗浄した後にコレステロールの吸収活性を測定したところ、エゼチミブと同様、長時間にわたってコレステロールの吸収を抑制する効果を示しました。したがって、これらのポリフェノールがNPC1L1に与える作用は持続性が高く、かつ不可逆的であり、エゼチミブと類似のメカニズムによりコレステロールの吸収を抑制する効果を発揮していることが推察されました。

これらポリフェノールの生体内における効果を調べるため、ラットにポリフェノールを経口摂取させた際の血中のコレステロール濃度を測定しました。食事の0.5%にコレステロールが含まれている負荷食を与えたラットでは、食事にコレステロールが含まれていない普通食を与えたラットに比べて血中コレステロール濃度が日を追うごとに上昇したのに対し、負荷食に加えてルテオリンおよびケルセチンを1日2回経口投与したラットでは血中のコレステロール濃度の上昇が有意に抑制されており、高コレステロール状態が改善されることが分かりました。

以上により、ルテオリンおよびケルセチンは腸上皮に発現するコレステロール吸収トランスポーターNPC1L1を阻害することによって、食事に起因する血中のコレステロール濃度の上昇を予防することを明らかにしました(図)。ケルセチンとルテオリンはリンゴや玉ねぎ、シソなどに含まれるポリフェノールです。これらのポリフェノールの摂取により、食事からの過剰なコレステロール吸収が抑えられ、高コレステロール血症の予防に繋がる可能性があります。

ポリフェノールには「フレンチパラドックス」といわれる、脂肪過多な食事による動脈硬化、心疾患、および脳血管疾患などの疾病を予防する効果が知られています。これまでフレンチパラドックスの研究は、ポリフェノールのもつ抗酸化作用を中心に行われてきました。本研究で明らかとなったポリフェノールによるNPC1L1を阻害するメカニズムは、血中のコレステロール濃度を適正に制御するための新たな切り口を提案するとともに、食品に含まれるポリフェノールを日常的に摂取する意義を、改めて示すことができた成果といえます。

発表雑誌

雑誌名
「PLOS ONE」May, 23 , 2014
論文タイトル
Luteolin and Quercetin Affect the Cholesterol Absorption Mediated by Epithelial Cholesterol Transporter Niemann–Pick C1-Like 1 in Caco-2 Cells and Rats
著者
Mari Nekohashi, Mana Ogawa, Takuo Ogihara, Kyoko Nakazawa, Hisanori Kato, Takumi Misaka, Keiko Abe, Shoko Kobayashi*
DOI番号
10.1371/journal.pone.0097901
アブストラクトURL
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0097901

問い合わせ先

東京大学大学院農学生命科学研究科 附属食の安全研究センター
准教授 小林 彰子
Tel:03-5841-5378
研究室URL:http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/foodfunctional/