メタボリックシンドローム、脂質異常症の原因は脂質代謝恒常性の破綻に起因しており、その中心で機能する転写因子（注１）SREBPの機能不全が深く関与する。本研究において、SREBP活性化を調節する新たな小胞体膜タンパク質TRC8を見いだし、その機能解析を行った。これら疾病の予防・治療の基礎知見として、有用な情報を提示している。

肝臓における脂肪酸、コレステロール代謝は合成酵素等の遺伝子発現を転写因子SREBPが調節することにより恒常性が維持されている。例えば、摂食後の血糖値上昇に引き続いておこるインスリン分泌に呼応して、肝臓ではSREBP-1cの発現上昇、活性化により、その応答遺伝子である脂肪酸、トリグリセリド合成酵素群が上昇し、摂取エネルギーは脂肪として蓄えられる。SREBPには、構造の酷似したSREBP-1とSREBP-2が存在し、それぞれ脂肪酸代謝、コレステロール代謝を制御している。いずれの因子も小胞体膜タンパク質として合成された後に、同じく膜タンパク質のSCAPと複合体を形成する。小胞体のコレステロール量が低下すると、複合体はゴルジへと輸送され、活性を持つN末端が切断され、核へと移行し、転写因子として応答遺伝子発現を調節する。この調節を主に受けるのは、コレステロール代謝に関与するSREBP-2であり、SREBP-1は異なる制御を受ける必要があるが、不明な点が多く山積している。今回、我々は、SREBP-2に特に強い結合能を持ち、SREBP-2/SCAP複合体（注２）の小胞体からゴルジへの輸送を阻害して、転写因子としての活性化を負に制御する新たな膜タンパク質TRC8の機能を明らかにした。TRC8は、がん抑制因子として見いだされたがその機能は不明な点が多いタンパク質で、N末端側の膜貫通領域にはステロールセンシング領域（注３）を有し、C末端側にはユビキチン化（注４）酵素E3活性を持つRING finger domainが存在する。今回の解析から、ステロールセンシング領域を介して、コレステロール量を感知し、コレステロールが減少すると、自己ユビキチン化を低下させ、安定化し、SREBP-2/SCAP複合体の輸送を阻害する機能を発揮することが明らかとなった。これまでも小胞体膜上での活性化調節が提唱されてきたが、今回の新たな因子TRC8による調節機構は、SREBP-1とSREBP-2の活性をそれぞれ制御する分子機構の理解に重要であると同時に、脂肪酸代謝とコレステロール代謝を個別に制御することを目的とした創薬の新たな標的として注目することができる。