動物の成長や細胞の増殖の新しい調節機構を発見：インスリン受容体基質のユビキチン化の知られざる意義

インスリン様成長因子（IGF）はインスリンと類似した構造を持つホルモンで、多くの細胞の増殖を誘導し、この活性は動物の成長に必須です。このようなIGFの活性は他の様々なホルモンにより増強されることが知られており、この増強によって、生体では時期特異的・組織特異的な細胞の増殖が起こり、その結果、正常な成長が可能になっています。今回、広島大学大学院医歯薬保健学研究院の福嶋俊明助教、東京大学大学院農学生命科学研究科の高橋伸一郎准教授らの共同研究チームは、IGFの細胞内シグナルを仲介するインスリン受容体基質（IRS）のモノユビキチン化が引き金となって、IGFシグナルが増強されるという新しい仕組みを発見しました。さらに、この仕組みを使って、細胞の増殖や動物の成長が起こることが明らかとなりました。一方、ある種のがん細胞では、この仕組みよるIGFシグナルの増強が過剰に起こり、その結果、過増殖が引き起こされていることも分かりました。今回の研究成果は、IGF活性の異常によって引き起こされる成長異常や、がんなど高齢化社会で問題となっている疾病の新しい治療薬開発に役立つことが期待されます。

図１　今回の研究によって明らかとなったIGFシグナル増強機構
ユビキチンリガーゼNedd4がIRS（特にIRS-2というアイソフォーム）をモノユビキチン化すると、モノユビキチン化したIRS-2は細胞膜に局在するEpsin1に捕獲される。これによりIRS-2が細胞膜にリクルートされ、IGF-I受容体によってチロシンリン酸化されやすくなり、IGFシグナルが増強する。正常細胞では他のホルモンの刺激に応じてNedd4-IRS-2複合体の形成量が調節され、細胞増殖が制御されている。一方、一部のがん細胞ではNedd4-IRS-2複合体が過剰に形成され、IGFシグナルが過剰に活性化し、これががん細胞の過増殖の一因になっている。（拡大画像↗）

インスリン様成長因子（IGF）はインスリンと類似した構造を持つペプチドホルモンで、多種多様な細胞に対して、増殖誘導活性のほか、分化・生存・遊走などの促進活性も発揮します。これらの活性を介して、個体レベルでは、胎仔期や生後の発達・成長に重要な役割を果すだけでなく、動物の成熟、代謝制御、抗老化にも重要であることが明らかにされつつあります。これらの結果から、最近になり、このホルモンの活性が一生にわたってきちんと調節されることが、健康寿命を延ばすためには必須と考えられるようになりました。

IGFは肝臓をはじめ様々な組織・細胞で産生・分泌されますが、インスリンの分泌が摂食に応答して一過的に起こるのに対し、IGFの分泌は比較的構成的で成長期に盛んです。更に、IGFの特徴の一つとして、単独では弱い活性しか示しませんが、他の増殖因子やホルモンの共存下で活性が増強されることが挙げられます。これらのことから、体内では様々な増殖因子やホルモンとIGFが協調的に働き、時期特異的・組織特異的にIGF活性が発現し、正常な成長や発達が可能になっていると考えられます。また、がん細胞では、IGFシグナルが過剰に増強され、がん細胞の過増殖の一因になっている可能性も指摘されています。

IGFの生理活性は、次のような仕組みで発現すると一般に考えられています。すなわち、IGFが標的細胞の細胞膜上に存在するIGF-I受容体に結合すると、IGF-I受容体の細胞内ドメインに内蔵されたチロシンリン酸化酵素（注3）が活性化し、細胞内の様々な基質がチロシンリン酸化されます。代表的な基質がインスリン受容体基質（IRS）というタンパク質で、IRSがチロシンリン酸化されると、このチロシンリン酸化を認識していくつかのシグナル伝達タンパク質がIRSに結合して活性化し、これに応答して複数の下流シグナル伝達経路が活性化、これらを介してIGFの広範な生理活性が誘導されます。

広島大学大学院医歯薬保健学研究院の福嶋俊明助教、東京大学大学院農学生命科学研究科の高橋伸一郎准教授らの共同研究チームは、これまでに、IRSが巨大な分子複合体を形成していることを見出し、この複合体を形成している何らかのタンパク質の作用でIRSがIGF-I受容体によりチロシンリン酸化されやすくなる可能性を明らかにしていました。今回、この研究チームは、IRS（特にIRS-2というアイソフォーム）と複合体を形成しているタンパク質としてユビキチンリガーゼNedd4（注4）を同定し、Nedd4がIRSをモノユビキチン化するとIGFシグナルが増強されるというこれまでに全く知られていなかった分子機構の存在を証明しました。詳細な解析から、モノユビキチン化されたIRSは細胞膜に存在するEpsin1というタンパク質というタンパク質に認識されて細胞膜へと移行する、このIRSは細胞膜に存在するIGF-I受容体によって効率的にチロシンリン酸化されるようになり、下流シグナル系が増強することが分かりました。この機構によるIGFシグナル・活性の増強は、実際に生体内で起こっているのでしょうか？まず、甲状腺正常細胞をIGFの働きを強めるホルモンTSH（甲状腺刺激ホルモン）で刺激すると、Nedd4とIRSの複合体形成が促進し、IRSのモノユビキチン化が引き起こされ、今回発見した仕組みを介して細胞増殖が促進されました。また、前立腺がんを含む種々のがんでNedd4の高発現が報告されていましたが、今回、前立腺がん細胞ではNedd4-IRS複合体が多く形成されることによってIGFシグナルが増強し、細胞の過増殖の一因になっていることが明らかとなりました。更に、ゼブラフィシュ（注5）を用いた個体レベルの解析も行い、Nedd4を過剰発現したゼブラフィシュは胚成長が促進されるのですが、Nedd4を過剰発現すると同時にIRSを発現抑制したゼブラフィシュの胚では成長促進が観察されない、すなわち、Nedd4-IRS複合体は個体レベルの胚成長の促進にも重要な役割を果たしていることを証明しました。

このように、今回の研究によって以下のことが明らかになりました。
・ユビキチンリガーゼNedd4によるIRSのモノユビキチン化が引き金となり、これまで知られていなかった新しい分子機構を介してIGFシグナルが増強される
・IGF活性を強めるホルモンの刺激を受けた正常細胞や一部のがん細胞ではNedd4-IRS複合体の形成が促進し、今回明らかとなった新しい分子機構を介してIGFのシグナル・細胞増殖活性が増強される
・Nedd4-IRS複合体は個体レベルの胚成長の促進にも重要な役割を果たす

今回の研究から新しいIGF活性調節機構が解明され、これを介して正常細胞やがん細胞の細胞増殖、個体の胚成長が制御されていることが明らかになりました。これは分子内分泌学の重要な発見であるだけでなく、IGF活性の異常によって引き起こされる成長異常や、がんをはじめとした高齢化社会で問題となっている疾病の新しい治療薬開発に役立つことが期待されます。