食物アレルギーの症状を抑える分子の発見

食物アレルギーは特に子供に多く発症し、その症状はかゆみやじんましん、おう吐、下痢などの他、最悪の場合ショックを起こして死に至るケースもある。日本で約120万人の患者がいるとされ、生活の現代化によりその数は上昇の一途をたどっている。現在、発症原因の解明や治療方法の開発が遅れており、食べたいものを食べられない子供、そしてその家族の負担は非常に大きい。
　これまでの研究から、アレルギー反応の原因となるマスト細胞（注1）の腸における数の増加が、食物アレルギーの発症や進行に関与することが示唆されていた。しかし、どのようにしてマスト細胞が増加するのか、そのメカニズムは不明であった。
　東京大学大学院農学生命科学研究科の村田幸久准教授と中村達朗特任助教らの研究グループは、食物アレルギーを発症させたマウスを用いて、マスト細胞が大量に産生するプロスタグランジンD₂ （注2）と呼ばれる生理活性物質に、マスト細胞自身の数の増加を抑える働きがあることを発見した。
　この物質のもつ作用を利用して、マスト細胞の数を減らすことができれば、食物アレルギーに対する新しい根本的な治療方法の開発に繋がる可能性がある。

図１　PGD₂はマスト細胞数の増加を抑えてアレルギー症状を抑制する。
食物アレルギーモデルマウスは便が軟らかくなる症状を示す。PGD₂を作れないマウスでは軟便を示すマウスが多くなり（左）、腸管のマスト細胞数（黒矢印、赤色の細胞）が増えていた（右）。（拡大画像↗）

図２　PGD₂はSDF-1αの産生を抑えてマスト細胞数の増加を抑制している。
PGD₂を作れないマウスではSDF-1αの量が増えており（左）、SDF-1αの働きをとめる薬剤を投与するとアレルギー症状が改善した（右）。（拡大画像↗）

図３　PGD₂は食物アレルギー抑える。
PGD₂はマスト細胞の増加を抑えることで食物アレルギーの悪化を抑える働きをもつ。

研究の背景
　食物アレルギーは牛乳や卵、小麦、そばと言った食物に含まれる抗原に反応して起こるアレルギー反応であり、特に小児での発症が多い。症状としてはじんましんやおう吐、下痢が挙げられるが、重篤な場合ショックを引き起こして死亡するケースもある。これを回避するには、抗原となる食物を特定して、食べることを回避するより他に方法はない。小さな子供が食べたいものを食べられず、それを管理する家族の負担は非常に大きい。生活の現代化とともに、日本における食物アレルギーの患者数は増加の一途をたどっており、その治療法の開発が急がれている。

マスト細胞はアレルギー反応の主役となる免疫細胞である。食物アレルギーの発症や進行に伴って、マスト細胞は消化管を中心とした組織で増加する。そして、この細胞は食物抗原に対する抗体を利用して、体内に侵入してきた食物抗原を認識し、大量の炎症性物質を放出することで、アレルギーの症状を発現させる。つまり、マスト細胞の数の増加や活性を抑えることが可能となれば、食物アレルギーの根本的な治療法となる。

プロスタグランジンD₂（PGD₂）は細胞膜の脂質成分を、PGD₂合成酵素が代謝することで産生される生理活性物質である。食物アレルギーの主役となるマスト細胞は、炎症を引き起こすヒスタミンやセロトニンといった生理活性物質とともに、PGD₂合成酵素を強く発現しており、大量のPGD₂を産生していることが報告されていた。しかし、PGD₂が食物アレルギーに与える影響は分かっていなかった。村田幸久准教授と中村達朗特任助教らの研究グループは、PGD₂合成酵素の遺伝子欠損マウスを用いて、PGD₂が食物アレルギーにおけるマスト細胞の数や活性、症状発現に与える影響を調べた。

研究内容
　正常な野生型マウス（WT）に、卵白に含まれるアルブミンを腹腔内に投与した後、このアルブミンを連続して食べさせると、食物アレルギーの症状である立毛、粘膜発赤、下痢や不動を呈するようになった。これらの症状は、卵白アルブミンを食べさせた回数に比例して悪化した。この時、消化管に浸潤しているマスト細胞の数も、食物アレルギーの症状悪化に伴って増加していた。さらに、これらのマスト細胞は造血器型の、PGD₂合成酵素（H-PGDS）を強く発現していることが分かった。

H-PGDSの遺伝子を全身もしくはマスト細胞特異的に欠損させたマウス（H-PGDS KO）を作製し、卵白アルブミンを食べさせたところ、WTと比較して食物アレルギーの症状が劇的に悪化した。これらのマウスでは、消化管に浸潤してくるマスト細胞の数が増加していることが分かった（図①）。つまり、マスト細胞が産生する、PGD₂は、食物抗原の刺激に対するマスト細胞自身の浸潤を抑えて（数の増加を抑える）、症状の悪化を防ぐブレーキとしての働きを持つことが証明された。

食物アレルギーを起こしたH-PGDS KOの消化管やマスト細胞の遺伝子発現やサイトカイン産生能を解析した結果、、PGD₂が産生できない消化管やマスト細胞では、マスト細胞の浸潤や増加を促進するStromal Derived Factor-1（SDF-1α）（注3）とMatrix metalloprotease-9（MMP-9）（注4）の発現や活性が上昇していることが分かった。さらに、SDF-1αの受容体阻害剤や遺伝子欠損、MMP-9の活性阻害剤は、食物抗原に応答した消化管のマスト細胞増加と食物アレルギー症状を改善することが分かった（図②）。

考察・社会的意義
　本研究はマウスの食物アレルギーモデルを用いて、マスト細胞が産生するPGD₂が、SDF-1αやMMP-9といったマスト細胞の浸潤を促進する分子の発現を抑えることで、食物抗原に反応したマスト細胞自身の増加をおさえて症状の悪化を防ぐ作用を持つことを初めて示した（図③）。

本成果は、PGD₂を標的とした食物アレルギーの根本治療への応用が期待される。今後は、PGD₂がどのようにマスト細胞の細胞内へ情報を伝達し、その浸潤を抑制するのか、その機序のさらなる解析を進める予定である。