母乳栄養児においてビフィズス菌優勢な腸内フローラが形成される
仕組みの一端を解明
◆母乳栄養児の腸管内においてビフィズス菌優勢な腸内フローラの形成に関わる酵素の立体的な構造と機能を明らかにしました。
◆ビフィズス菌のラクト-N -ビオシダーゼという酵素が母乳オリゴ糖分解に果たす役割を明らかにし、その遺伝子数が母乳栄養児の糞便中で優位に高いことを見出しました。さらにこの酵素の持つユニークな立体構造を解明し、その詳細な反応機構も明らかにしました。
◆ヒトとビフィズス菌が共生を通じて進化をとげた様子の一端が明らかとなりました。母乳オリゴ糖のビフィズス因子としての機能を解明することにより食品添加物や栄養補助食品の開発に寄与すると期待されます。
母乳で育つ乳児の腸管にはビフィズス菌(注1)優勢なフローラが形成されます。人乳にはビフィズス菌を増やす因子が含まれていると予測されていましたが、その機構は詳細には分かっていませんでした。
京都大学大学院生命科学研究科および石川県立大学腸内細菌共生学講座の片山高嶺教授らの研究グループは、人乳に含まれるオリゴ糖(母乳オリゴ糖、注2)を利用するための酵素であるラクト-N -ビオシダーゼという酵素に着目して研究を行ってきました。今回、東京大学大学院農学生命科学研究科の伏信進矢教授らの研究グループは、片山教授らのグループと共同で研究を行い、全く新しいタイプのラクト-N -ビオシダーゼの立体構造を世界で初めて明らかにしました。そのユニークな立体構造から、ビフィズス菌が新しいタイプの酵素を独自に進化させてきたことが示唆されました。さらに、ラクト-N -ビオシダーゼの遺伝子がビフィズス菌の母乳オリゴ糖による増殖において重要であること、母乳栄養児中の糞便にラクト-N -ビオシダーゼの遺伝子数が優位に高いことも明らかにしました。このことから、ビフィズス菌が乳児期のヒトと母乳オリゴ糖を介した共生を通じて共に進化を遂げたことが推察されます。本研究は、母乳オリゴ糖のビフィズス菌増殖因子としての機能を解明した研究であり、食品添加物や栄養補助食品の開発に弾みをつけるものと言えます。
図1 ビフィズス菌優勢な腸内フローラの形成と、母乳オリゴ糖の分解酵素の役割
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図2 ラクト-N -ビオシダーゼLnbXの立体構造
母乳オリゴ糖の一部(水色:2つの六角形の環が繋がった分子)が分子の中央に結合している。
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ビフィズス菌は母乳栄養児の糞便に多く含まれる細菌です。授乳を開始するとすぐに乳児の腸管にはビフィズス菌優勢なフローラが形成されますが、離乳と同時にこのフローラは消滅します。人乳にはビフィズス菌を増やす因子(ビフィズス因子)が含まれていると予測されていましたが、その機構は詳細には分かっていませんでした。
片山高嶺教授らの研究グループは、以前より、人乳に含まれるオリゴ糖(母乳オリゴ糖)を利用するための酵素をビフィズス菌のみが有していることに着目して研究を進めており(図1)、今回の研究では特にラクト-N -ビオシダーゼという酵素に着目して研究を行いました。ラクト-N -ビオシダーゼは、母乳オリゴ糖の中でも含有量の高いラクト-N -テトラオースというオリゴ糖に作用する酵素です。
今回、伏信進矢教授らの研究グループは、片山教授らのグループと共同で研究を行い、これまで知られていなかった新しいタイプのラクト-N -ビオシダーゼ(LnbX)の立体構造を、X線結晶構造解析(注3)により世界で初めて明らかにしました。伏信教授らのグループが以前に立体構造を解明したラクト-N -ビオシダーゼは糖質加水分解酵素(注4)のファミリー20番に属する酵素でしたが(2013年5月7日 本研究科プレスリリース)、LnbXはそれとは全く形状の異なる「β-ヘリックス(注5)」と呼ばれる立体構造を持つことが分かり、新たな糖質加水分解酵素のファミリー番号(136番)が付与されました(図2)。このことは、ビフィズス菌はヒトの乳児期における共生を通じて、全く異なる2種類のラクト-N -ビオシダーゼを別々に進化させてきたことを示唆します。さらに、ある種のビフィズス菌の持つLnbXの遺伝子が母乳オリゴ糖、特にラクト-N -テトラオースを利用して増殖するために必要であることも明らかにしました。また、京都府内の助産院の協力を得て、完全母乳で育てた乳児の糞便と混合乳で育てた乳児の糞便を解析したところ、ビフィズス菌の数が完全母乳栄養児で有意に高いこと、またラクト-N -ビオシダーゼの遺伝子数も有意に高いことを見出しました。ラクト-N -テトラオースというオリゴ糖は、さまざまな霊長類の乳中でも人乳にのみ特に多く含まれている成分です。また、ビフィズス菌はヒトの乳児に特徴的に多く生息する細菌です。このことから、ヒトはその乳児期に積極的にビフィズス菌と共生するという進化をとげ、それを支えたのが母乳オリゴ糖であることが推察されます。
最近、ヨーロッパを中心にして、人工的に合成した母乳オリゴ糖を人工乳に添加しようという動きがあります。本研究は、母乳オリゴ糖のビフィズス因子としての機能を解明した研究であり、科学的エビデンスに基づいた食品添加物や栄養補助食品の開発に弾みをつけるものと言えます。本研究はまた、「乳児期にビフィズスフローラが形成されることのヒトにとっての生理的意義は何か」という疑問も生じさせます。本研究グループは、このことを理解するための研究を始めています。