アナフィラキシーを抑える分子の発見

東京大学大学院農学生命科学研究科の村田幸久准教授と中村達朗特任助教らの研究グループは、アナフィラキシー反応を起こしたマウスを用いて、マスト細胞から産生されるPGD₂が血管透過性の急激な上昇を抑えることで、過度なアナフィラキシーを抑える働きを持つことを発見した。さらに、PGD₂が作用する受容体を突き止め、薬物を用いたこの受容体への刺激がアナフィラキシーの抑制に有用であることを証明した。

つまり、マスト細胞はヒスタミンを放出することでアナフィラキシー反応を引き起こすとともに、その反応の行き過ぎを抑えるために、PGD₂を同時に産生していることが証明された。PGD₂を応用することで、新しいアナフィラキシーの治療法につながることが期待される。

図：食物やハチ毒、蛇毒が体内へ侵入するとマスト細胞が活性化して、ヒスタミンなどの炎症物質を大量に放出し、これが血管の透過性を急激に上昇させることで、体温や血圧の低下を症状とするアナフィラキシーが起こる。同時にマスト細胞から産生されるPGD₂は、血管透過性を抑えることで過度なアナフィラキシー反応を抑える働きをもつ。
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研究の背景

食物アレルギーやハチに刺された時に起こるアナフィラキシー（ショック）は、免疫細胞の1つであるマスト細胞が活性化して、ヒスタミンやロイコトリエンといった炎症物質を大量に放出することでおこる（図）。その症状としては、蕁麻疹や呼吸器症状の他、血管の透過性の上昇を伴う血圧や体温の低下、意識の喪失などが挙げられ、重篤な場合、死亡するケースもある。

このアナフィラキシー反応の主役となるマスト細胞は、ヒスタミンやロイコトリエンと共に、プロスタグランジンD2（PGD₂）という脂質メディエーターを大量に産生することが分かっているが、この物質の生理活性については分かっていなかった。

研究内容

1. PGD2合成酵素の欠損はアナフィラキシーを悪化させる。
   マウスにマスト細胞を活性化させるcompound 48/80という薬剤を投与したり、抗原－抗体反応を起こすと、ヒスタミンが産生され、皮膚の血管透過性の上昇と共に、血圧や体温の低下が引き起こされた。PGD₂合成酵素（H-PGDS）を全身で欠損させたマウスでは、ヒスタミンの産生量に変化は無かったが、これらのアナフィラキシー症状が劇的に悪化した。
2. マスト細胞がPGD2を産生する。
   免疫染色によりマスト細胞がH-PGDSを強く発現していることが確認された。
   そこで、マスト細胞特異的にH-PGDSを欠損させたマウスを作製したところ、このマウスでも、compound 48/80投与によるアナフィラキシー症状が悪化することが確認された。
3. PGD₂受容体の欠損はアナフィラキシーを悪化させ、その刺激は症状を改善する。
   PGD₂受容体（DP）の遺伝子欠損マウスを作製し、compound 48/80によるアナフィラキシー反応を観察したところ、野生型のマウスと比較して症状の悪化が観察された。一方で薬物によりDP受容体を刺激すると、血管の透過性が強く抑えられ、アナフィラキシー反応が抑えられることが分かった。

考察・社会的意義

アナフィラキシーは生命を脅かす生体反応であり、近年患者数が増加している食物アレルギーに伴う最も大きなリスクである。本研究成果は、この反応の一序を明らかにし、制御する方法を提案するものであり、将来の治療応用が期待できる。

また、アナフィラキシーを含むアレルギー反応の立役者であるマスト細胞が、ヒスタミンなどの炎症促進物質とともに、過度な反応を抑制する物質をも同時に産生していることが明らかになった。これはマスト細胞の存在意義や生体の恒常性（ホメオスタシス）維持機構を理解する上でも大変重要な発見である。

東京大学大学院農学生命科学研究科　応用動物科学専攻　放射線動物科学教室
准教授　村田　幸久（むらた　たかひさ）

Tel：03-5841-7247
Fax：03-5841-8183
研究室URL：http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/houshasen/index.html