疾患に関連した新しい血清アルブミン修飾反応の発見

ある種のタンパク質翻訳後修飾は、疾患などの生体の状態を反映していることが明らかにされつつあります。今回、東京大学大学院農学生命科学研究科の内田浩二教授らは、脂質異常症において増加する修飾タンパク質の構造と機能変化に着目し、研究を進めました。その結果、タンパク質のシステイン残基に低分子チオール化合物がジスルフィド結合したS-チオール化修飾血清アルブミンが脂質異常症患者において有意に増加していることを見出しました。さらに、これまで酸化修飾の唯一のターゲット部位と考えられていた遊離のシステイン残基（Cys34）のみならず、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基もS -チオール化修飾を受けていることが明らかとなりました。また、S-チオール化修飾を受けることにより血清アルブミンのリガンド結合能が上昇することも見出しました。これらの結果は、脂質異常症におけるバイオマーカーとしての修飾血清アルブミンの重要性と示すものと考えられます。

図　本研究の概要（拡大画像↗）

タンパク質の翻訳後修飾は、その活性、コンフォメーション、局在性や安定性だけでなく、他のタンパク質や核酸、脂質、補因子などの生体分子との相互作用を調節する化学修飾であり、生体の多彩な機能を制御する上で非常に重要な役割を果たしています。一方で、近年、ある種の翻訳後修飾が生体の状態を反映していることも明らかにされつつあります。そこで我々は、脂質異常症に注目し、疾患特異的に増加する修飾タンパク質の構造と機能変化について研究を進めました。
　　 脂質異常症患者血清中において増加する特異的な修飾タンパク質の探索を行った結果、酸化修飾を受けたヒト血清アルブミン（HSA）が増加することが明らかとなりました。さらに質量分析による解析の結果、HSA中のシステイン残基にシステインもしくはホモシステインといった低分子チオール化合物がジスルフィド結合を形成し、S-チオール化修飾を受けていることが判明しました。興味深いことに、これまで酸化修飾の唯一のターゲット部位と考えられていた遊離のシステイン残基 (Cys34) のみならず、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが明らかとなりました。さらに、S-ホモシステイン化修飾を受けたHSAはリガンド結合能が増加することも見出しました。以上の結果から、S-チオール化修飾は、脂質異常症の病態依存的に増加することに加え、タンパク質のシステイン残基を修飾することによって、その機能や活性を変化させ、病気の発症や進展に関与することが予想されました。
　　 これまで、血中の総ホモシステイン量と脳血管疾患や冠動脈疾患などの循環器系疾患発症の発症に関連があることが報告されていることから、今回の成果は、脂質異常症におけるバイオマーカーとしての意義だけでなく、血中ホモシステイン値と循環器系疾患発症リスクとの関係性を説明できる可能性があり、血清アルブミンの翻訳後修飾を介した病態形成に対する新たな研究の手がかりとなることが期待されます。

この研究は、日本学術振興会科研費新学術領域研究「酸素生物学」、基盤研究(A)、特別研究員奨励費、JSTさきがけの支援を受けて行われました。