動物の成長や代謝調節を司るホルモン、インスリン様成長因子の細胞内情報伝達を
調節する新たな仕組みを解明

　　インスリン様成長因子（IGF）はインスリンと類似した構造をもつホルモンで、動物の成長や代謝の調節に必須な役割を果たしています。IGFが細胞膜上の受容体（IGF-I受容体）に結合・活性化すると、細胞内へ情報（シグナル）が伝達されます。IGFの生理活性が発現する場合は、しばしばこのシグナルが長い時間伝達されることが必要です。しかし、IGF-I受容体が長期のシグナルを生み出す機構については、不明な点が多く残っていました。
　　今回、東京大学大学院農学生命科学研究科の高橋伸一郎准教授、伯野史彦助教らの研究グループは、IGF-I受容体の下流分子IRS-1が、IGF-I受容体の細胞膜から細胞内部への輸送（エンドサイトーシス）を制御する新規機能を有していることを見出しました。IRS-1がIGF-I受容体のエンドサイトーシスを促進するタンパク質複合体AP2と結合することで、IGF-I受容体がエンドサイトーシスされずに細胞膜上へ留まり、その結果、IGFシグナルが長期間維持されることを明らかにしました。今回の研究成果は、IGFシグナルの異常によって引き起こされる、がんや代謝疾患の発症機構の理解に貢献することが期待されます。

インスリン様成長因子（IGF）はインスリンと類似した構造をもつペプチドホルモンで、様々な細胞における増殖、生存、タンパク質をはじめとした様々な物質代謝の調節を担っています。IGFは細胞膜上の受容体（IGF-I受容体）に結合すると、受容体に内蔵されたチロシンキナーゼ（注１）が活性化され、これを引き金に細胞内へシグナルが伝達されます。活性化されたIGF-I受容体が、基質であるIRS（insulin receptor substrate; 注２）というタンパク質をリン酸化すると、リン酸化されたIRSにPI3K（phosphatidylinositol 3-kinase）が結合し、Akt経路というシグナル経路が活性化されます。これまでにIGF-I受容体はPI3K-Akt経路（注３）を持続的に活性化すること、そしてこの持続的な活性化が様々な細胞の増殖や神経細胞の生存、骨格筋のタンパク質代謝バランスの制御といったIGFの生理活性に必須であることが知られています。しかしながら、どのようにIGF-I受容体が持続的なシグナルを生み出しているのか、その分子機構は不明な点が多く残っています。本研究では、主要なIRSファミリー分子であるIRS-1に着目し、持続的なIGFシグナルが生成される細胞内機構の解明を目指しました。
　　これまでに、東京大学大学院農学生命科学研究科の高橋伸一郎准教授、伯野史彦助教らの研究グループは、IRS-1の機能が様々な相互作用分子によって調節されていることを明らかにしていました。今回、この研究グループはIRS-1と相互作用する分子としてAP2というタンパク質複合体を同定しました。AP2は、受容体などの細胞膜分子を細胞膜から細胞内部へ輸送する過程（エンドサイトーシス；注４）で働く分子です。AP2はクラスリンと呼ばれる被覆タンパク質と結合するとともに、積荷となるタンパク質と結合することで、エンドサイトーシスを促進します。IGF-I受容体をはじめとした膜受容体は一般に、活性化した後に細胞膜からエンドサイトーシスされ、細胞内部で分解されることが知られており、この過程はシグナル伝達を遮断するために使われています。詳細な生化学的な解析と細胞イメージング解析を行った結果、IRS-1がAP2に結合すると、IGFが結合した後に誘導されるIGF-I受容体のAP2/クラスリン依存的なエンドサイトーシスが阻害されることを見出しました。つまり、IRS-1がAP2の機能を阻害することで、IGF-I受容体が速やかにエンドサイトーシスされることなく、細胞膜上で活性を長時間維持できるという分子機構が稼働していることが判明しました（図１）。また、このIRS-1の機能は、従来知られていたIGF-I受容体の基質分子としての機能とは独立していることも明らかになりました。さらに、細胞にIGFを長時間処理すると、負のフィードバック制御（注５）によってIRS-1の分解が誘導されること、これによりIGF-I受容体のエンドサイトーシスに対するブレーキが外れることで、IGF-I受容体のエンドサイトーシスが開始されることも分かりました。IRS-1の発現量を低下させると、細胞がIGFを受容した後、速やかにIGF-I受容体がエンドサイトーシスされ、その結果、PI3K-Akt経路のシグナルが持続的から一過的になりました。そしてIGFによるタンパク質代謝関連の遺伝子発現制御が正常に起こらなくなりました。
　　以上のように、今回の研究によって、IRS-1が「IGF-I受容体のエンドサイトーシス制御分子」として機能すること、そしてこのIRS-1の機能がIGFの長期シグナルに極めて重要であることが分かりました。IGFの長期シグナルは成長や神経細胞の生存、タンパク質代謝のバランス制御といった様々な生理現象に関与していることから、今回発見したIRS-1によるIGF-I受容体のエンドサイトーシス制御はIGFの長期作用に共通して働く機構と考えられます。この研究成果は、IGF活性の異常によって引き起こされる、がんや代謝疾患などの疾病の発症機構の理解の一助となるとともに、疾病の新しい治療薬開発に役立つことが期待されます。