発表者
茂木　朋貴(東京大学大学院農学生命科学研究科 特任研究員)
　　　　　(理化学研究所 生命医科学研究センター 基盤技術開発研究チーム リサーチアソシエイト:研究当時、現 客員研究員)
桃沢　幸秀(理化学研究所 生命医科学研究センター 基盤技術開発研究チーム チームリーダー)
高地　雄太(理化学研究所 自己免疫疾患研究チーム 副チームリーダー)
山本　一彦(理化学研究所 自己免疫疾患研究チーム チームリーダー)
久保　充明(理化学研究所 生命医科学研究センター 副センター長:研究当時)
松田　浩一(東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 クリニカルシークエンス分野　教授)

発表概要


図1　 今回のレアバリアント探査によって得られたドメインごとの機能の違いと創薬への流れ
※GWASの図は注2より引用

　理化学研究所(理研)生命医科学研究センター基盤技術開発研究チームの茂木朋貴リサーチアソシエイト(研究当時、現　東京大学大学院農学生命科学研究科　特任研究員)、桃沢幸秀チームリーダー、自己免疫疾患研究チームの高地雄太副チームリーダー、東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻クリニカルシークエンス分野の松田浩一教授らの共同研究グループ※は、日本人約6,000人分のDNAを解析し、アミノ酸変化を伴う低頻度の遺伝子バリアント[1](=レアバリアント[2])がTYK2遺伝子[3]上の特定の領域(ドメイン)に存在している場合に、それが関節リウマチの発症を抑制することを発見しました。

本研究成果は、関節リウマチの発症メカニズムのさらなる解明やTYK2遺伝子ドメインの選択的調節による新たな治療法の開発に貢献すると期待できます。

　今回、共同研究グループは、バイオバンク・ジャパン[4]で収集された関節リウマチ患者2,322人とリウマチ患者でない人(対照群)4,517人のDNAを用いて、98遺伝子上にあるレアバリアントの解析を行いました。その結果、TYK2遺伝子上にアミノ酸配列に影響を及ぼすレアバリアントを保有すると2.08倍関節リウマチを発症しにくいこと、これらのレアバリアントはタンパク質機能に関わる二つのドメイン上に特に多く存在することが分かりました。また、これらのドメインの代表的な遺伝子バリアントの機能をそれぞれ調べたところ、異なったサイトカイン[5]シグナルの変化が示されました。これらの結果は、一つの遺伝子であっても特定のドメインについて解析することで、より詳しいメカニズムを明らかにできるとともに、特定のドメインを制御する新たな治療法開発の可能性を提示するものです。

本研究は、英国の科学雑誌『Annals of the Rheumatic Diseases』の掲載に先立ち、オンライン版(5月22日付け)に掲載されました。

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発表雑誌

雑誌名
Annals of the Rheumatic Diseases
論文タイトル
Identification of rare coding variants in TYK2 protective for rheumatoid arthritis in the Japanese population and their effects on cytokine signaling
著者
Tomoki Motegi, Yuta Kochi, Koichi Matsuda, Michiaki Kubo, Kazuhiko Yamamoto, Yukihide Momozawa
DOI番号
10.1136/annrheumdis-2019-215062
論文URL
https://ard.bmj.com/content/early/2019/05/22/annrheumdis-2019-215062.info